类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的一种慢性炎症性关节炎，该疾病以关节滑膜炎以及骨和软骨破坏为主要病理特征。目前，随着科技的进步，RA的治疗已经取得了长足的进展。然而，仍有部分患者对常规疗法不响应，或部分响应，且长期的治疗中，容易产生药物的副作用和耐药性。因此，开发新型治疗药物仍十分必要。控制炎症，减少炎症引起的组织损伤，加强骨修复，具有重要的临床意义。血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）的过表达被认为是导致RA疾病发展的原因之一。ANGPTL4最初被认为是脂质代谢的调节因子，在体内会水解为N端（nANGPTL4）和C端（cANGPTL4）片段。cANGPTL4参与多个与脂质无关的过程，包括血管生成和炎症。

2024年10月3日，深圳理工大学张鹏教授团队联合中国科学院深圳先进技术院成文翔副研究员课题组、南方科技大学李亮博士课题组在CellPress出版社旗下Molecular Therapy杂志（IF=12.1）上在线发表了题为“Bone-protective effects of neutralizing angiopoietin-like protein 4 monoclonal antibody in rheumatoid arthritis”的文章。

该研究首先在RA患者的血清以及滑膜组织中观察到ANGPTL4水平明显升高。在胶原诱导的关节炎（CIA）和佐剂诱导的关节炎（AIA）动物模型中，通过cANGPTL4的中和抗体（anti-cANGPTL4 Ab）的治疗可显著缓解疾病严重程度，抑制炎症过程和骨破坏。AIA模型滑膜组织的转录组和蛋白质组分析表明，anti-cANGPTL4 Ab治疗可抑制成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）的迁移和炎症诱导的破骨细胞生成。进一步的机制研究发现，anti-cANGPTL4 Ab可通过Sirtuin 1/NF-κB信号通路抑制TNF-α诱导的RA-FLS炎症级联反应。此外，研究还发现anti-cANGPTL4 Ab可阻断FLS侵袭和迁移诱导的破骨细胞活化。综上所述，该研究发现ANGPTL4是RA诊疗中一种潜在的生物标记物，以cANGPTL4为靶点为RA的治疗提供了一种新的策略。

研究示意图

中国科学院深圳先进技术研究院研究助理柯丽青，深圳第二人民医院何琦非博士为本文的共同第一作者。深圳理工大学张鹏教授、中国科学院深圳先进技术研究院成文翔副研究员、南方科技大学李亮教授为该论文的共同通讯作者。感谢北京大学人民医院风湿免疫科郭建萍教授、深圳理工大学徐家科教授、中国中医科学院北京广安门医院巩勋教授在研究和论文修改中给出的建设性意见。本研究工作得到了国家自然科学基金委重点项目、科技部重点研发项目、广东省重点项目、深圳市医科院一般研究等项目的支持。