近日，深圳理工大学药学院副教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所研究员殷勤团队首次报道了一种钯催化的二氟卡宾转移引发的不对称偶联反应，并开发出基于钯催化的二氟卡宾转移新策略。该方法能高效构筑结构新颖的手性螺环吲哚酮化合物库，且该类化合物展示出一定的抗癌活性（此部分未发表）。
该研究展示了二氟卡宾在合成中的优势和潜力，并为不对称羰基环化反应提供了一条机制独特的途径。相关成果在线发表于Nature子刊Nature Communications上。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52392-5
图1研究内容示意图
手性螺环吲哚酮化合物是一类非常重要的有机杂环化合物，在许多天然产物分子中都能发现它们的身影（图2）。
图2 含有手性螺环吲哚酮结构的天然产物分子
不仅如此，手性螺环吲哚酮类化合物由于其独特的分子结构，被广泛的应用于有机合成以及药物化学领域。含有手性螺环吲哚酮结构的药物分子已经被广泛应用于消炎、抗病毒、抗微生物以及抗癌等研究中（图3）。因此，发展手性螺环酮的高效合成方法具有重要意义。
图3 含有手性螺环吲哚酮结构的药物分子
二氟卡宾可由廉价易得的二氟卡宾前体在温和的反应条件下生成，是一种用途广泛、反应活性很高的有机合成中间体。通常，它主要用于制备偕二氟甲基分子（图4）。
图4 二氟卡宾前体及其常规转化
最近，以简单二氟卡宾前体为原料，在过渡金属催化作用下形成金属二氟卡宾（M=CF2）物种并随后将其可控地转化为有价值的化学产品取得了初步进展。例如，上海有机所张新刚课题组报道了首例钯二氟卡宾参与的催化偶联反应，并对该钯二氟卡宾（Pd(0)=CF2）物种进行了分离和表征。通过对反应条件的精细调控，可以实现四种含氟化合物的可控性合成，包括二氟甲基、四氟乙基芳香化合物、芳基二氟甲基以及芳基四氟乙基酮类化合物。有趣的是，在存在水的情况下，二氟卡宾可以作为CO替代品参与插羰反应（图5）。
图5 张新刚课题组工作
在此基础上，福州大学宋秋玲课题组报道了钯催化芳基卤化物和炔烃的选择性羰基化偶联反应，其中二氟卡宾作为CO供体参与制备了一系列炔酮以及γ-丁烯内酯化合物（图6）。
图6 宋秋玲课题组工作
尽管取得了这些进展，金属催化的二氟卡宾转移反应在控制反应性和立体选择性方面仍然是一项非常具有挑战性的任务: (1) 二氟卡宾本身是一种非常活泼的亲电物种，因此在和金属结合前，可能被体系中的某种亲核试剂捕获，产生不需要的副产物; (2) 金属二氟卡宾（M=CF2）物种也很活泼，很容易发生各种副反应; (3) 从BrCF2CO2K/Na等廉价前体中释放二氟卡宾通常需要加热，这使得对二氟卡宾转移过程的对映选择性控制变得非常困难。据文献检索，二氟卡宾引发的不对称偶联反应仍然未知。
受Pd(II)=CF2中间体能够与水原位形成羰基的背景启发，殷勤团队首次报道了一种钯催化的二氟卡宾转移引发的不对称偶联反应，制备了一系列结构有趣的手性螺环吲哚酮化合物，产物ee值普遍超过90%。在该反应中二氟卡宾前体可作为一种实用、操作方便、安全和高效的CO替代物，更重要的是，通过实验他们还发现BrCF2CO2K在这一反应中活性优于气态CO和几种常见的CO替代物。作者推测反应机理包括二氟卡宾的原位逐步释放、ArPd(II)=CF2物种的快速迁移插入，以及随后的脱氟水解作用引入羰基。与传统CO参与的羰基化反应相比，该反应在机理上有明显的差异和潜在的优势。其他亮点还包括：
(1) 该方法为快速获得手性螺环吲哚酮结构提供了高效实用的手段，产物具有优异的收率和ee值。可以耐受多种芳基取代基（> 25 个示例，高达 99% ee）。 新型手性螺环吲哚酮结构的产生可以扩大化学空间，助力新药研发（图7）。
(2) 初步的机理研究排除了反应过程中游离CO的形成，BrCF2CO2K优于气态CO和几种常见的CO替代物。该研究清楚地展示了二氟卡宾在合成中的优势和潜力，并为不对称羰基环化反应提供了一条机制独特的途径。
(3) 反应可以实现克级进行，产物可以很容易地转化为其他可在有机合成或药物化学中应用的衍生物。
图7 底物范围
图8 反应机理
团队创造性地将二氟卡宾转移策略与不对称羰基化反应结合起来，应用于手性螺环吲哚酮的不对称合成，能高效构筑结构新颖的手性吲哚酮化合物库，进一步扩展了手性螺环吲哚酮化学空间，为药物研发提供了潜在的新物质基础。研究同时为研究其他不对称插羰反应提供了一条机制独特的途径。
深圳理工大学科研助理教授聂志文，以及联培学生吴克勤、研究助理占晓航为论文共同第一作者，殷勤教授为唯一通讯作者，深圳理工大学为第一通讯单位。其他参与作者也对本文做出了相应贡献。
招聘信息：
殷勤团队因工作需要招聘博士后1-2名，要求：研究领域为有机化学或药物化学，优先考虑在不对称催化、金属有机化学、药物化学等领域有较强的研究能力和成果者。
长期招聘联培和实习生（不限名额），要求：化学方向在读研究生，对有机合成、药物化学等方向有强烈兴趣，工作认真、勤奋踏实、自律性强，愿意进一步深造。
课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/yin_qin
