帕金森病病理过程始于肠道，这是德国神经解剖学家Heiko Braak在2003年提出的假说。

9月5日，深圳理工大学生命健康学院教授叶克强团队联合中国人民解放军空军军医大学（以下简称“空军军医大学”）教授武胜昔、研究员项捷团队在Neuron期刊上发表最新成果，通过构建一种全新的肠道帕金森病小鼠模型，证实了这一假说。

图一：研究示意图。通过建立肠道神经元条件性诱导表达SNCA/MAPT转基因小鼠，观察肠源性神经元产生病理性聚集体并通过迷走神经播散至脑的发病过程，还可通过[¹⁸F]-F0502B示踪剂初步探得肠道聚集体。

帕金森病是常见的运动功能障碍性神经退行性疾病，其主要病因被认为是由于多巴胺能神经元死亡和大量α-突触核蛋白聚集。研究发现，早在脑中出现α-突触核蛋白聚集之前，病人肠道中就检测到聚集体存在。近年来，科学家们通过在肠道外源性注射α-突触核蛋白诱导产生帕金森病部分验证了这一假说，但一直缺乏好的疾病动物模型，肠道源性聚集体形成播散的过程和机制尚不清楚。

叶克强团队通过建立一种全新的转基因诱导肠道神经元表达α-突触核蛋白的帕金森病小鼠模型，发现肠道源性的α-突触核蛋白可出现自发性聚集，并通过迷走神经播散至脑内迷走神经背核、孤束核等脑区中儿茶酚胺类、乙酰胆碱能神经元、并播散至更广泛的脑区。小鼠同步出现时间依赖性的多巴胺能神经元死亡，肠道功能紊乱，运动功能障碍及认知功能障碍。

项捷介绍道，与其他通常采用的基于肠道注射原纤维建模的方式相比，这一新型神经退行性疾病“肠—脑轴”小鼠模型有三个优势：一是能条件性诱导致病蛋白表达，避免高本底值的Tau和α-突触核蛋白干扰；二是蛋白表达带有荧光标签，可分清播散来源与原位诱导蛋白；三是条件性诱导肠神经元表达致病蛋白，深入研究肠来源致病蛋白对脑神经核团影响。

“有趣的是，单转Tau蛋白也有类似的播散机制存在，提示阿尔茨海默病也可能存在类似的播散机制。”叶克强表示。

此外，研究还比较了双转两种致病蛋白与单转小鼠间存在的播散速度、范围及行为学改变的差异，进一步证实双转蛋白会形成聚集复合体并更快播散至更广泛范围，为研究突触核蛋白病这一大类疾病提供了重要的研究依据，提示蛋白聚集体在致病过程中复杂性和多样性。

值得注意的是，研究团队将其新开发的α-突触核蛋白聚集体探针[¹⁸F]-F0502B应用于检测小鼠肠道α-突触核蛋白聚集体，取得了较好的检测效果（见Cell，2023），进一步拓展了这一全新探针的未来应用范围，为帕金森病综合症的早期诊断提供了新的潜在技术手段。

“通过这项研究，我们可以探索肠道源性神经退行性疾病的发病机制与神经环路研究，并且为早期诊断神经退行性疾病提供新的理论基础。”项捷说。

深圳理工大学为第一通讯单位，空军军医大学项捷、唐静荣、康飞为共同第一作者，叶克强、武胜昔、项捷为通讯作者；研究工作得到了空军军医大学教授汪静的大力支持。

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